(1)本文以临床价值为主线。人体数据、早期临床信号与临床前证据均按证据等级表述；所有模式图用于机制科普，不代表药物真实结构或临床疗效。
(2) 推文标题追求传播力；正文对临床分期、样本量和证据边界作了保守处理。文末链接均指向论文或临床试验注册页。
证据等级 机制与转化证据：indisulam/E7820的DCAF15-RBM39分子胶机制已确立；生物标志物与再开发仍在探索，既往临床疗效有限。 |
图10｜E7820/indisulam作为分子胶稳定DCAF15-RBM39复合物，促使RBM39降解并扰乱RNA剪接；HR缺陷可能构成敏感背景。机制示意由GPT图像模型生成。
indisulam和E7820最初以抗癌小分子身份进入开发时，人们并不知道它们真正抓住了什么。早期临床效果有限，让这类芳基磺酰胺一度显得前景黯淡。多年后，遗传筛选和结构生物学揭开答案：它们不是传统抑制剂，而是把剪接因子RBM39“粘”到E3连接酶受体DCAF15上的分子胶。
药物机制为什么会被“迟到发现”
2017年的Science研究显示，indisulam促进RBM39与CUL4-DCAF15 E3复合物结合，使RBM39多聚泛素化并经蛋白酶体降解。RBM39参与前体mRNA剪接，蛋白下降后会产生广泛的内含子保留和外显子选择异常，最终使依赖特定剪接程序的癌细胞死亡。
随后解析的复合物结构显示，indisulam或E7820嵌在DCAF15与RBM39之间的浅表界面，单独对任一蛋白的亲和力并不特别高，却通过协同结合稳定新的蛋白—蛋白接触。这正是分子胶的魅力：用很小的分子重写蛋白互作，而不必设计一条显眼的双功能连接臂。
为什么知道机制后，老药可能获得第二次机会
机制明确后，过去混合在一起的患者可以重新分层。DCAF15表达、RBM39依赖性以及剪接脆弱性都有可能成为敏感标志物。2024年的患者来源异种移植研究还发现，同源重组修复缺陷与E7820反应富集相关；E7820使HR修复基因出现剪接异常，并与PARP抑制剂奥拉帕利产生协同。
这并不等于HR缺陷已经成为临床确证标志物。该结果主要来自42个患者来源肿瘤模型和后续机制实验，需要在前瞻性人体研究中验证。针对复发/难治髓系肿瘤的E7820研究NCT05024994已经完成，但公开注册信息尚未给出可支撑广泛使用的结果。
这个故事改变了药物研发的哪一部分
过去失败药物常按“疗效不足”终止，很少有机会回头追问患者是否选错、靶点是否理解错。分子胶机制让开发者可以重新定义剂量—靶蛋白降解—剪接改变—肿瘤反应之间的关系，并据此设计药效学活检和生物标志物队列。
但再开发不能被浪漫化：已知机制无法抹去既往有限疗效、骨髓抑制和药代限制。真正的第二次生命必须来自更精准的人群、更合理的组合以及可验证的靶标参与，而不是把“分子胶”三个字贴在旧药上。
临床价值，一句话总结
结论 老药因分子胶机制获得再开发逻辑，但只有生物标志物驱动的前瞻性临床结果才能真正给它第二次生命。 |
主要参考来源
• Han T, et al. Anticancer sulfonamides induce RBM39 degradation via DCAF15. Science, 2017.
• Molecular glue RBM39 degrader and HR-repair deficiency, 2024.
• ClinicalTrials.gov: NCT05024994
【专访信息】
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专家：体内CAR‑T是实现“接近现货给药”的重要路线。不用为每位患者单独制备细胞产品，理论上可以做到输液即用。但载体靶向性、体内转导效率、安全性控制仍是目前技术攻关的关键点，还不能等同于已经成熟的现货产品。
问：体内CAR‑T主要存在哪些技术难点？
专家：第一，递送载体需要精准靶向T细胞，避免对其他细胞产生非特异性改造；第二，要控制体内CAR‑T细胞生成数量，规避细胞因子释放综合征等免疫相关副作用；第
问：体内CAR‑T与体外CAR‑T，哪一个会成为未来主流？
专家：二者不是替代关系。体外CAR‑T在血液肿瘤已经有多款获批产品，技术成熟可靠；体内CAR‑T代表前沿方向，有望解决制备复杂、成本高昂痛点。未来很可能是两条路线并行，分别适配不同肿瘤、不同患者场景。
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写在最后
蛋白靶向降解的临床价值，不在于把每个靶点都写成“可清零”，而在于为具体疾病中的具体难题提供一种机制不同、可以测量、可以验证的药理工具。最可靠的判断仍来自靶蛋白药效学、患者选择、对照试验和长期安全性。