01｜首个PROTAC正式获批：蛋白降解终于真正走进临床
从“能不能成药”到“患者真的能用上”，2026年成为TPD领域真正的分水岭
过去二十多年，PROTAC一直是药物研发领域最受关注的概念之一。它的逻辑并不复杂：与其持续占据一个致病蛋白、让它暂时失去功能，不如直接把这个蛋白送进细胞自己的降解系统，让它从细胞里消失。这个想法在实验室里已经被证明无数次，但真正决定一个技术有没有跨时代意义的，永远不是论文数量，而是它能不能最终变成患者可使用的药物。2026年5月1日，这道门终于被推开。
美国FDA批准了vepdegestrant，用于ER阳性、HER2阴性、携带ESR1突变、且在至少一线内分泌治疗后进展的晚期或转移性乳腺癌患者。它是一种异双功能蛋白降解剂，也是第一个真正走到FDA批准这一步的PROTAC。对于TPD领域来说，这件事的意义，远大于“又多了一款乳腺癌药”。它第一次证明：利用E3连接酶，把一个疾病驱动蛋白主动送去降解，这套药理学可以从化学生物学概念一路穿越药代、安全性、剂量、临床终点和监管审评，最终完成闭环。
为什么首先是雌激素受体？因为ER是一个已经被验证了几十年的成熟肿瘤靶点。传统内分泌治疗的核心，是阻断雌激素产生、阻断ER结合或让ER失去功能。但肿瘤会进化，尤其是ESR1突变出现以后，部分患者仍会持续依赖ER信号。PROTAC的思路是再往前走一步：不是只让ER‘不能工作’，而是直接降低ER蛋白本身的数量。VEritac-2研究中，在ESR1突变人群里，vepdegestrant相较氟维司群显著改善了无进展生存期，FDA因此批准了这一特定适应症。
这也提醒我们，TPD最早实现临床突破的靶点，未必是那些完全‘不可成药’的神秘蛋白，反而可能是那些已经被充分验证、但传统抑制仍存在耐药和作用深度不足的成熟靶点。原因很现实：临床开发需要明确的患者分层、可靠的生物标志物和清晰的药效终点。ER恰好具备这些条件。也正因为如此，vepdegestrant的成功为AR、BTK、SMARCA2等后续降解剂提供了更清晰的路径。
从药理学角度看，PROTAC还有一个很重要的变化：传统药物更依赖持续占位，而降解剂更强调‘事件驱动’。只要成功形成靶蛋白—降解剂—E3连接酶三元复合物，后续的泛素化和蛋白酶体降解由细胞完成。药物不一定要永久粘在靶点上。这也是为什么TPD一直被认为可能扩大可成药空间，并在耐药问题上提供不同于传统抑制剂的解决方案。
当然，首个PROTAC获批并不意味着这个领域已经成熟。大分子量、口服暴露、组织分布、E3选择、耐药、毒性窗口仍然是现实问题。但一个领域最难的往往不是第十个成功案例，而是第一个。2026年之后，再说‘PROTAC是否有机会成为真正药物’，这个问题已经有了明确答案。接下来真正值得问的是：第二个、第三个获批降解剂会来自哪个靶点、哪种疾病，以及TPD能否从肿瘤进一步走向炎症、神经退行性疾病和胞外蛋白。
从‘阻断’到‘清除’，这一次不再只是实验室里的漂亮概念。蛋白降解，真的进入临床了。
【参考资料】
FDA. FDA approves vepdegestrant for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer. 2026-05-01.
VERITAC-2, NCT05654623.
注：本文用于科研与行业信息交流，不构成医疗建议。涉及临床前研究的技术尚不能等同于已证实的临床疗效。
【服务】泰克康得聚焦靶向蛋白降解（TPD/eTPD）技术服务，覆盖靶点评估、降解剂设计、体外机制验证与体内药效研究；德崇生物聚焦体内CAR-T与创新递送平台的研发与转化。更多信息：www.dechongbio.com；微信联系人：hyy18942903551
